肽类药物口服化，是过去三十年制药工业悬而未决的圣杯命题。多肽分子量大、蛋白酶敏感、肠道渗透性极低，存在多重天然壁垒。2026年两项研究成果打破固有认知，礼来口服GLP-1受体激动剂顺利获批，杜克大学研发出多肽原型高效口服递送技术，口服多肽时代正式开启。

一、口服多肽具备极高制药价值

多肽药物靶点选择性强，副作用小，是创新药热门研发方向，但市面主流给药方式均为注射形式。多肽口服化难以落地，存在三重天然生理屏障。

（一）口服多肽三大生理壁垒

1、胃酸与蛋白酶降解

胃部酸性环境活性蛋白酶含量高，多肽进入消化道易被切割分解，难以抵达吸收部位。

2、肠道黏膜渗透阻力

肠道细胞紧密连接形成物理屏障，大分子亲水多肽无法顺利跨膜，多数治疗多肽分子量超出渗透标准。

3、体内首关代谢损耗

少量穿透肠壁的多肽，还会被肝脏代谢分解，整体生物利用度普遍不足百分之一。

（二）口服给药独有临床优势

● 提升长期慢性病患者用药依从性，规避针头恐惧问题

● 杜绝注射带来的感染风险，简化用药护理流程

● 压缩药品储运成本，扩大药物适用人群范围

二、三大技术路线实现递送突破

（一）渗透促进剂技术路线

依托诺和诺德SNAC技术实现商业化应用，依靠辅料改变局部生理环境，保护多肽结构并打通渗透通道。

1、作用原理

局部提升胃部酸碱数值，抑制蛋白酶活性；改变细胞膜结构，形成瞬时转运通道，帮助多肽穿透屏障。

2、现存应用局限

药物整体利用率偏低，服药期间需要严格空腹饮食，食物会大幅降低药效，影响日常用药体验。

（二）小分子受体激动剂路线

舍弃多肽分子结构，研发非肽类小分子药物，规避大分子递送难题，礼来相关产品取得实质性临床成果。

辉瑞同类药物因肝毒性终止研发，该路线依旧存在安全隐患，远期药物获益有待验证。

（三）ELP相变多肽递送技术

2026年杜克大学发布全新递送方案，依托多肽自身相变特性完成药物防护与定点释放。

1、技术运行原理

弹性蛋白样多肽具备温敏、酸碱响应特性，胃部环境中凝聚成颗粒包裹活性药物，隔绝降解物质；进入小肠后自动解聚，释放有效成分发挥药效。

2、技术核心亮点

口服药效与注射制剂基本持平，无需限制饮食；可采用发酵方式规模化生产，成本低廉无化学残留；平台通用性强，适配多款多肽类药物研发。

3、实际应用价值

解决传统辅料用量过大的弊端，取消空腹服药限制，突破原有口服多肽技术发展瓶颈。

三、全球及国内研发竞争格局

（一）国际口服GLP-1竞争情况

（二）国内在研药物发展现状

值得注意的是，中国在研管线中绝大多数为小分子GLP-1RA（非肽类），真正采用多肽口服化技术平台的仅质肽生物ZT006（采用QLOral口服递送+QLLong长效修饰双平台）处于早期临床。这一格局折射出多肽口服化CMC壁垒之高。

四、口服多肽产业化技术难点

（一）原料药制备成本偏高

药物利用率低，生产所需原料药投放剂量大，多肽合成产能缺口明显。微生物发酵、无细胞合成工艺，成为降低生产成本的主要探索方向。

（二）制剂研发多重矛盾难题

多肽溶解度随酸碱环境变化波动大，需要调配辅料稳定溶解状态；渗透促进材料需要兼顾药效与肠道黏膜安全；相变释药模式革新传统包衣设计思路；多肽合成杂质种类繁多，质量管控标准严苛。

（三）量产质量稳定管控

口服制剂与注射药剂生产规范差异较大，原料药分子结构、批次属性一致性，是商业化生产与监管核查的重点内容，稳定量产能力决定市场竞争实力。

五、不同技术路线监管审评要求

（一）全球差异化监管标准

渗透促进剂型药物重点核查新辅料安全性与药物等效性；小分子药物侧重筛查脏器毒性，收集长期心血管安全数据；新型多肽递送药物明确品类划分，评估材料免疫原性与降解产物风险。

（二）国内药品评审关注重点

国内对肥胖适应症口服GLP-1药物审批态度审慎，要求提供本土人群药效药代数据，对比注射药剂临床效果，完善新型辅料本土毒理研究，新版法规进一步规范境外试验数据互认流程。

结语

口服多肽技术完成阶段性跨越，多款产品落地推动行业格局重塑，新型递送技术预示产业全新发展方向。行业变革既冲击传统注射多肽管线，也为企业布局高端口服技术带来机遇。企业可依托前沿递送平台抢占市场优势，同步探索多肽长效修饰与口服技术融合发展路径。